Page 110 - Historia "nobelada" de la Genética
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1946 cuando Hermann J. Muller fue galardonado con el premio Nobel de Fisiología o
Medicina “por su descubrimiento de la inducción de mutaciones mediante radiación con
rayos X”; la segunda, en 1993 cuando Michael Smith obtuvo el premio Nobel de Química
“por su contribución fundamental al establecimiento de la mutagénesis dirigida mediante
oligonucleótidos y su desarrollo para estudios de proteínas”. La diferencia entre ambas
aproximaciones a la mutagénesis inducida estriba, como claramente se ve, en que en el
segundo caso la mutagénesis es dirigida al producir cambios específicos en la secuencia
de bases del ADN manipulado. En la investigación de Capecchi, Smithies y Evans premiada
en 2007, aunque no se trata realmente de inducir mutaciones, sin embargo, el resultado
es equivalente al lograr sustituir por recombinación homóloga en un locus determinado
un gen normal o un gen mutado (ratones knock-out o knock-in, respectivamente). Su
investigación ha permitido modificar (sustituir) genes específicos en la línea germinal de
mamíferos y producir descendencia que lleva y expresa el gen modificado: es la tecnología
knock-out (Hansson, 2007).
La tecnología knockout en ratones tiene dos componentes principales: por un lado,
el fenómeno de recombinación homóloga que permite sustituir un gen de un locus
determinado por otra forma alélica y, por otro lado, la utilización de cultivos de células
troncales embrionarias (ES) para modificar la línea germinal de los ratones. Ambos
aspectos fueron desarrollados por Capecchi y Smithies y por Evans, respectivamente. A la
hora de explicar en su conjunto cómo se desarrolló la tecnología knockout podría iniciarse
la exposición empezando por las células troncales embrionarias para seguir con la
recombinación homóloga o, por el contrario, empezar por la recombinación homóloga y
seguir con las células troncales embrionarias para terminar, en cualquiera de los dos
casos, en la unión de ambos componentes para llegar a obtener los ratones knockout. En
mi exposición seguiré la segunda opción.
La historia empezó en 1982 cuando Capecchi y colaboradores demostraron que las
células somáticas de ratón poseen una maquinaria enzimática que actúa de forma eficaz
en la mediación de la recombinación homóloga (Folger et al., 1982). Ante la posibilidad
de utilizar esta maquinaria enzimática para inducir la recombinación homóloga entre una
molécula de ADN introducida en la célula y la misma secuencia presente en el genoma de
la célula receptora, Capecchi solicitó una subvención a los NIH para ensayar la factibilidad
de su hipótesis (gene targeting) en células de mamífero. Sin embargo, su solicitud fue
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