Page 111 - Historia "nobelada" de la Genética
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rechazada porque los revisores del proyecto consideraron que era extremadamente
improbable que el ADN introducido encontrara su secuencia homóloga dentro del
genoma (citado con posterioridad por el propio Capecchi, 2001). Curiosamente, como
señala Hansson (2007), casi simultáneamente Martin Evans solicitaba en Inglaterra al UK
Medical Research Council subvención para un proyecto similar que también fue denegado
por ser excesivamente ambicioso. Me pregunto si los correspondientes revisores no se
habrán sonrojado por su desacierto, aunque sea en la intimidad. Hay que recordar que, en
el anecdotario científico, estas situaciones han ocurrido muchas veces.
Afortunadamente, Capecchi no cejó en su empeño y obtuvo células mutantes
susceptibles a la neomicina, siendo capaz de reparar tal deficiencia introduciendo el gen
r
funcional normal neo con una alta frecuencia (1 por 1.000 células inyectadas), abriendo
la posibilidad de que la recombinación homóloga pudiera ser utilizada para manipular
genes del genoma de mamíferos (Thomas et al., 1986).
Por su parte, también Oliver Smithies creía que podía utilizarse la recombinación
homóloga para reparar genes mutados; es decir, una especie de “cirugía génica” que
permite eliminar un gen defectuoso sustituyéndolo por otro sano. El primer paso lo dio
Smithies ya en 1962 cuando propuso que una variante alélica del gen de la haptoglobina
humana se había producido en la evolución por fenómenos de recombinación homóloga
(Smithies et al., 1962). Más tarde demostró que los genes G y A de la hemoglobina fetal
humana se habían originado a través de mecanismos de recombinación homóloga
(Slightorn et al., 1980). Un paso adelante definitivo lo dio el grupo de Smithies al
desarrollar un método que permitía recuperar por selección en el cultivo celular humano
las células que habían sido genéticamente modificadas por recombinación homóloga de
un plásmido en el gen de la -globina (Smithies et al., 1985).
La etapa siguiente hacia la nueva tecnología knockout surgió de la pregunta
siguiente: ¿podría utilizarse la recombinación homóloga para modificar genes específicos
en la línea germinal de manera que pudieran obtenerse animales genéticamente
modificados? En otras palabras, ¿podrían utilizarse las células troncales embrionarias
pluripotentes de ratón que Martin J. Evans había descubierto y cultivado unos años antes
en colaboración con el embriólogo Matt Kaufman (Evans y Kaufman, 1981)? En su trabajo
seminal Evans y Kaufman señalaban ya que el uso de las células troncales pluripotentes
embrionarias (ES) como vehículo para transferir alelos mutantes al genoma del ratón
HISTORIA “NOBELADA DE LA GENÉTICA” (1900-2016) 111
