Page 95 - Historia "nobelada" de la Genética
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3. Reparación por escisión de nucleótidos
La radiación UV produce la dimerización de dos pirimidinas consecutivas en la
misma cadena del ADN. De las tres combinaciones posibles C-C, C-T y T-T, la dimerización
de las timinas (T-T) es la más frecuente. Esta anomalía estructural del ADN afecta a los
procesos normales de replicación y de transcripción, dando lugar a mutaciones deletéreas
(Setlow y Setlow, 1962).
Además del mecanismo de fotorreactivación antes descrito, se demostró que había
otros mecanismos de reparación del ADN que eran independientes de la luz visible,
denominándose reparación oscura. En 1964, Setlow y Carrier demostraron que los
dímeros de timina originados por la luz UV desaparecían poco después de las grandes
moléculas de ADN, apareciendo, en cambio, en fracciones de ADN de bajo peso molecular,
lo cual les permitió postular que los dímeros de timina habían sido escindidos de la
molécula original de ADN gracias a un mecanismo de escisión. De ahí el nombre de
reparación por escisión de nucleótidos (NER).
La investigación de las enzimas implicadas en la NER empezó por la identificación
en 1966 de los genes uvrA, uvrB y uvrC cuyas mutaciones impedían la reparación del daño
genético producido por la radiación UV (Howard-Flanders et al., 1966). La identificación
de las correspondientes proteínas fue posible gracias a la técnica “maxicell” puesta a
punto en 1979 por el galardonado Aziz Sancar (Sancar et al., 1979). Posteriormente, en
1983, Sancar utilizó las proteínas purificadas UvrA, UvrB y UvrC para describir las fases
esenciales de la NER (Sancar y Rupp, 1983): las proteínas hidrolizan dos enlaces
fosfodiéster en la hélice dañada del ADN. Las incisiones se producen en lugares precisos:
una, en el octavo enlace fosfodiéster en el extremo 5` y, otra, en el cuarto o quinto enlace
fosfodiéster en el extremo 3’, dando lugar a un fragmento escindido de unos 12 o 13
nucleótidos. Posteriormente, el segmento escindido es reemplazado por una nueva
síntesis de ADN: es el mecanismo denominado cortar y parchear.
Las células de mamíferos tienen también un sistema de cortar y parchear análogo
al de las bacterias con la diferencia de que intervienen en el proceso más de quince
proteínas en lugar de las tres del sistema bacteriano.
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